張居正變法
隆慶六年，明穆宗突然中風駕崩，子朱翊鈞繼位，是為神宗，元萬曆。由於神宗年幼，於是由太后攝政。重臣高拱由於與太后信任的宦官馮保對抗而被罷官，相反張居正得到馮保的鼎力支持。
張居正輔政十年，推行改革，在內政方面，提出了“尊主權，課吏職，行賞罰，一號令”，推行考成法，裁撤政府機構中的宂官宂員，整頓郵傳和銓政。經濟上，清丈全國土地，抑制豪強地主，改革賦役制度，推行一條鞭法，減輕農民負擔。洪武廿六年，全國耕種田地有八百五十萬零七千六百卅二頃。到了弘治十五年降低到四百廿二萬八千零五十八頃。而萬曆九年經過張居正的治理後達到七百零一萬三千九百七十六頃。軍事上，加強武備整頓，平定西南騷亂，重用抗倭名將戚繼光薊、昌、保三鎮練兵，使邊境安然。張居正還啟用潘季馴治理黃河，變水患為水利。同時張居正嚴懲貪官污吏，裁汰宂員。
萬曆初年呈現出明代中葉以來形勢。 張居正逝世之後，中興之象消失，明朝從此走上了衰敗之路。
萬曆怠政
張居正死後初期，神宗尚能保持對朝政的興趣，但不久就開始怠政。萬曆十四年後，神宗就開始連續不上朝。萬曆十七年元旦後，神宗以日食為由免去元旦朝賀。此後每年的元旦神宗再也不視朝。自萬曆十六年後，常朝也經常看不到神宗。神宗整日在深宮中不理政事，沉浸在花天酒地之中。每年還進行選美。同時，神宗還好營建，經常大興土木。在他廿一歲時就開始籌建陵園。萬曆十七年，大理寺左評事雒於仁上疏，稱神宗沉湎於酒、色、財、氣。結果被貶為民。神宗還派礦監和税監搜刮民間財產。在邊境上坐視女真強大。由於神宗不理朝政，缺官現象非常嚴重。萬曆卅年(1602年)，南北兩京共缺尚書三名，侍郎十名；各地缺巡撫三名，布政使、按察使等六十六名，知府廿五名。神宗委頓於上，百官黨爭於下，政府完全陷入空轉之中。官僚隊伍中黨派林立，互相傾軋，如東林黨、宣黨、昆黨、齊黨、浙黨等名目眾多，但其所議議題卻不是如何改良朝政，只是人事佈局而已。因此明史言：“論者謂：明之亡，實亡於神宗。”
神宗在位期間另外兩項嚴重敗壞朝綱的事件是東林黨爭和國本之爭。東林黨源於顧憲成組辦的東林書院。東林黨一詞則起源於萬曆卅八年的一次人事變動事件。起因是內閣缺人，顧憲成極力主張頗有政績的淮揚巡撫李三才入閣，結果被反對李三才入閣的勢力摸黑漫罵，東林黨因此而起。東林黨興起後，朝中其它各黨便集中火力攻擊東林黨。閹黨專權後，東林黨更受到嚴重打擊。直到崇禎初年東林黨才重新被啟用。
另外一項政爭是國本之爭。主要是圍繞着皇長子朱常洛與鄭貴妃所生的福王朱常洵。神宗遲遲不立太子，令羣臣憂心如焚。朝中上下也因此分成兩個派別。直到萬曆廿九年，朱常洛才被封為太子，朱常洵被封為福王。但是福王遲遲不離京就任藩王。直到梃擊案發生，輿論對鄭貴妃不利後，福王才離京就藩。
在對外軍事方面，包括在萬曆二十年援助李氏朝鮮抵抗日本侵略的壬辰倭亂在內的萬曆三大徵雖然都取得了勝利，但損兵折將極大。萬曆四十六年，後金努爾哈赤以“七大恨”反明，次年在薩爾滸之戰中大敗明軍，明朝對女真從此轉為戰略防禦。
明末三大案
“明末三大案”指明朝末期宮廷中發生的梃擊案、紅丸案、移宮案的總稱。這三起事件本身並不是很重要，但是卻標誌着明末紛亂和衰亡的開始，故有“三大案”之稱。
『梃擊案』
梃擊案發生於萬曆四十三年五月初四。一位名叫張差的男子手持木棍闖入皇太子居住的慈慶宮並打傷守門宦官李鑑，後被捕。後經審問，顯示鄭貴妃與此案有關。由於當時審案人員都是浙江籍人士，而當時的浙黨領袖方從哲與鄭貴妃關係良好，因此頗受人質疑。結果當時的陝西籍刑部主事祕密審訊了張差，結果招出鄭貴妃與此確有關係。鄭貴妃見東窗事發，哀求皇太子。皇太子也請求皇帝快速了結，加之神宗寵信鄭貴妃，除了張差被處決外，此案不了了之，一些主張繼續追查的官員事後都受了輕重不等的處分。
『紅丸案 』
光宗在還是太子之時，就寵愛兩名李氏選侍，分別為“東李”和“西李”。其中西李最為得寵。鄭貴妃與西李暗中交結，鄭貴妃向光宗提請西李為皇后，西李提請鄭貴妃為皇太后，後因大臣反對而作罷。光宗因過度縱慾，即位五天後就得了腹瀉之疾。光宗服用了一位與鄭貴妃關係密切的太監崔文升所進的藥物，結果病情加劇。西李以侍奉為由入住光宗寢殿。八月廿九日，鴻臚寺丞李可灼獻上一顆紅丸，光宗服後獲得暫時的舒適。黃昏後再食一顆，到半夜去世。此即為紅丸案。結果，朝中謠言遍起。李可灼被罰回鄉養病。更有大量彈劾奏章要求罷免方從哲。天啟二年四月，朝中又發生了對於紅丸案的爭論。最後方從哲仍然沒有判罪，而崔文升被貶放南京。
『移宮案』
光宗去世後，西李據守乾清宮，與心腹太監魏忠賢要挾皇太子。李氏還要求官員要先將奏章給她看，再給朱由校看，導致強烈反彈。羣臣也因此聯合要求西李移宮。在羣臣催促下，西李不得不移出乾清宮。結果四年後，熹宗又封西李為康妃，次年更頒佈《三朝要典》，顛倒三大案的黑白。
閹黨專權
熹宗在位期間，政治更加腐敗黑暗。熹宗由於幼年喪母，對乳母客氏有特殊感情，客氏也不知自己，與宦官魏忠賢狼狽為奸。魏忠賢因為在一次賭博中輸錢而自宮，改名為李進忠，入宮為宦官。后皇帝賜他恢復原姓，並恢復舊名忠賢。魏忠賢善於逢迎拍馬，加上與客氏互相勾結，一路快速升遷，還成為秉筆太監。
熹宗即位早期大量啟用東林黨人，結果導致東林黨與其它黨鬥爭不斷，熹宗因此對朝政失去耐心，魏忠賢藉此機會干預政治，將反對東林黨的勢力集結，號為閹黨。天啟四年後，閹黨控制了內閣。自此之後魏忠賢更加張狂，其爪牙遍佈中央與地方。在其權勢最盛時，其養子竟能代替皇帝祭太廟。全國遍佈他的生祠，並號為九千歲。更有國子監生提出魏忠賢配孔子，魏忠賢父配啟聖公。魏忠賢並大肆打擊東林黨，大量東林黨人入獄，甚至處死。由於閹黨水準低下，政理不修。國家內部饑荒頻傳，民變不斷，外患持續，明朝已經陷入風雨飄搖之境地。
明朝滅亡
天啟六年，熹宗在西苑遊玩時不慎落水，一年後死去。接替熹宗的是信王朱由檢，是為思宗，年號崇禎。他即位後，鋭意改革朝政。他首先下令停建生祠，又逼客氏移居宮外。時機成熟後，思宗下令魏忠賢去鳳陽守陵。魏忠賢在前去過程中得知被思宗已派錦衣衞來逮捕他，便與黨羽李朝欽一起自縊。思宗將其首級懸於河間老家。同時將客氏押到浣衣局處死。閹黨其它分子也被貶黜或處死。閹黨專權雖然結束，但其後朝中又黨爭不斷，崇禎帝對朝政又開始失望。並加強集權，控制百官，信用宦官。
思宗在位期間，首先要面臨女真的外患。本來在袁崇煥的經略之下，遼東的形勢已經有所改觀。但是，後金在遼東戰場失利的情況下，改採越過長城，直接偷襲北京的方法攻明。幸在袁崇煥的保衞下北京得以平安。但是到崇禎三年，思宗誤中後金反間計，誅殺袁崇煥，自壞長城，從此在與後金的作戰中只能被動挨打。1640年清軍攻打錦州，思宗派洪承疇帶八路總兵率十三萬大軍出關援錦州，在松山大戰清軍，是為“鬆錦大戰”。結果明軍大敗，洪承疇投降。關外遼東地區至此基本全數淪陷。
另一方面，由於旱蝗連年加上官府剝削，大量川陝地區流民、饑民爆發民變。這些農民採取遊擊及分頭進攻之戰術，嚴重拖累明朝兵力。1636年，原先的農民軍領袖高迎祥戰死，李自成便接替高迎祥成為新闖王。1641年，李自成攻陷洛陽，殺死福王朱常洵，農民軍也得到了大批糧餉。1643年十月年李自成攻破潼關，十一月佔領西安。此外，另一支張獻忠領導的農民軍主要在南方發展，先是控制了湖廣地區，之後又改進攻四川，是為大西政權。但是，兩支農民軍沒有合作，而是競爭的關係。1644年李自成在西安宣佈建國，國號大順，年號永昌。崇禎十七年三月，農民軍攻陷大同、宣府、居庸關，十七日已兵臨北京城下。十八日，農民軍攻克北京外城。次日凌晨，崇禎帝在北京煤山自縊，明朝滅亡。李自成攻克北京後，沒有及時對在山海關的明將吳三桂採取招撫措施，結果吳三桂引清兵入關。四月廿一日，李自成親率部隊與吳三桂在山海關外的一片石大戰，但由於清軍參戰，李自成大敗。四月廿九日，李自成在武英殿匆匆即皇帝位，深夜便焚燒宮殿與九門城樓，向西撤退。農民軍僅在北京駐紮四十一日。之後，農民軍接連內訌，戰鬥力大損，與清軍交戰時也連連失敗。五月八年級，清攝政王多爾袞進京。為安撫漢人籠絡民心，多爾袞下令禮葬崇禎，臣民服喪三日。八日，順治進北京。北京開始成為清朝的都城。
南京教案又稱南京教難，發生在明神宗萬曆四十四年（1616年），事件的發起人是禮部侍郎署南京禮部尚書沈榷，這是基督教在中國所遇到的第一次教案。南京教案是東西方不同的文化價值觀、晚明黨派鬥爭等因素綜合作用的結果 ，成為晚明天主教傳華後發生的第一起影響較大的反天主教事件。
16世紀，歐洲宗教改革運動風起雲湧，猛烈地衝擊着羅馬天主教會在歐洲的統治。面對宗教改革潮流，羅馬教廷也採取了一些自我革新措施，耶穌會就是在這樣的背景下誕生的。為改變天主教在歐洲的困難局面，羅馬教廷派遣耶穌會士前往中國傳教，以擴大天主教的信仰領地及在東方的影響。
在南京教案（1616年）以前，中間也有一些教士被當地人民圍毆、侮辱、住宅被搗亂、被抓坐牢、被驅逐出境等事件發生。但這都僅屬於地方性的事件，影響範圍不大，而且很快就平息了。但南京教難卻不同，這事在利瑪竇死後第六年發生，斷斷續續維持了好幾年，後果是頗為嚴重的。
1619年7月15日，湯若望和他的教友們抵達了澳門，被安置在聖·保祿學院裏。傳教士們一踏上中國土地，便開始精心研習中國語言文化，甚至以掌握北京官話為目標。這些西方修士入鄉隨俗，脱下僧袍，換上儒服，住進中式房屋，並潛心研究中國經史和倫理，尋找其中東西方文化的融合點。在同朝野名流交往的過程中，這些上通天文，下知地理，又熟讀漢文典籍的西方傳教士，自然贏得了中國文人士大夫的好感和信任，從而達到其傳播信仰的目的，這就是利瑪竇開創的“合儒超儒”的傳教策略。但有些狂熱的傳教士們，認為利瑪竇過於遷就中國人，影響了天主教的“純正性”，發展教徒速度太慢。在利瑪竇去世之後，開始改變利氏的傳教路線，採取激進式的傳教方式，堅決排斥儒家思想，嚴禁中國教民祭天、祭祖、拜孔子，激起了社會人士的反感與懷疑，釀成“南京教案”，傳教士們被驅逐，在中國內地幾乎無立足之地。
南京教案的經過是由當時南京的禮部侍郎沈灌發起的，他一向偏愛佛教，對基督教毫無好感，並且帶動一班仇視基督教的人，常常逼迫__。在利瑪竇死後，他便蠢蠢欲動，想起來排除基督教。1616年沈灌連上三張奏書給皇帝明神宗，沈灌告傳教士的罪狀主要有三方面：
一、控告傳教士送禮物給中國人是為了收買人心，以致在適當時候可以傾覆中國。
二、傳教士曾幫助中國修歷，推算日蝕、月蝕等日期。沈灌認為傳教士以西洋方法治歷，違反堯舜一向的做法，是有意變亂中國傳統。
三、沈灌指控傳教士破壞儒家文化，教導人不拜祭祖先，這更是中國人不能容忍的。
沈灌上書皇帝后，皇帝並無反應，因上書理由不足，欠缺力量。加上中國信徒徐光啟為傳教士辯護，皇帝原本也不信沈灌的胡言，事情就不了了之。
但沈灌一再上奏，引起各地羣眾排教。朝廷在壓力下，只好下令“禁教”，勒令將傳教士驅逐出境。於是傳教士有些被殺，有些下在監裏，日後又驅逐出境。這時傳教士大多撤退到澳門，有些則躲在信徒家中，不能再公開傳福音。在外表上教會活動看似停止了，但暗地裏工作卻未停止。不過這次南京教案，確實帶給了教會一定的損失和限制，數年後，教案就平靜了。明朝最後的一位皇帝崇禎皇帝，因推算日、月蝕的士大夫屢屢出錯，令崇禎十分不滿，於是又准許傳教士進中國，天主教在中國又再度活躍起來了。
明朝被推翻後，滿清入主中國，朝代的改變，並沒有影響天主教在中國的發展。南京教案後七、八十年之間，天主教基本上的發展是很順利的。當時中國十幾個主要省份都建立了教堂，信徒人數達一百二十萬。但就在教會順利發展時，傳教士之間在禮儀問題上，卻產生了很大的爭論，使教會受到很大的影響和打擊。
元朝末年，朝政腐敗，災害頻繁。國庫也日漸空虛。為了彌補財政虧空，元政府除了加重賦税以外，還發行新鈔“至正寶鈔”並大量印製，致使嚴重的通貨膨脹，導致民不聊生。至正十一年(1351年)，元順帝徵調農民和兵士十幾萬人治理黃河水患。黃河兩岸農民本已飽受災荒之苦，在治河工地上又橫遭監工的鞭打，被苛扣口糧，非常憤怒。於是，“治河”和“變鈔”就成為民變的導火線，導致紅巾軍起義的爆發。
至正十一年(1351年)5月，紅巾軍起義爆發。次年，郭子興聚眾起義，攻佔濠州(今安徽鳳陽)。不久，貧苦農民出身的安徽鳳陽人朱元璋投奔郭子興，屢立戰功，得到郭子興的器重和信任，並娶郭子興養女為妻。之後，朱元璋離開濠州，發展自己的勢力。至正十六年(1356年)，朱元璋率兵佔領集慶(今江蘇南京)，改名為應天府，並攻下週圍一些軍事要地，獲得了一塊立足的基地。此時的朱元璋“地狹糧少”“孤軍獨守”，遠不及其他起義軍勢力，處境十分艱難。朱元璋採納了謀士朱升“高築牆，廣積糧，緩稱王”的建議，經過幾年努力，朱元璋軍事和經濟實力迅速壯大。1360年，通過鄱陽湖水戰，陳友諒勢力遭到巨大打擊。1363年，陳友諒勢力被完全消滅，1367年，朱元璋攻下平江(今蘇州)，張士誠自盡。之後朱元璋又消滅割據浙江沿海的方國珍。1368年正月，朱元璋在應天稱帝，建立了明朝。之後趁蒙元內鬥之際進行北伐和西征，同年攻佔大都(今北京)，元朝撤出中原。之後朱元璋繼續消滅位於四川的明玉珍勢力和據守雲南的元朝樑王。又深入沙漠，進攻北元。天下至此初定。
藍玉案發生在洪武二十六年（1393年），是明太祖朱元璋藉口涼國公藍玉謀反，株連殺戮功臣宿將的重大政治案件。朱元璋借藍玉案徹底剷除了將權對君權的潛在威脅，將軍權牢牢地控制在自己手中。
藍玉是安徽定遠人，開平王常遇春的妻弟。當初隸屬於常遇春的帳下，對敵作戰勇敢，是個常勝將軍。常遇春多次在朱元璋面前稱讚他。
藍玉不僅身材高大，滿面紅光，富於勇氣和謀略，有大將的才華。中山王徐達、開平王常遇春死後，藍玉屢次統帥大軍作戰，多次立功。太祖待他十分優厚。
藍玉漸漸地驕傲自滿，畜養了很多莊奴，這些人都仗着藍玉的威勢暴虐兇橫。藍玉曾經搶佔了東昌的民田，御史查究追問此事，藍玉大怒，趕走了御史。
藍玉北征元軍回來時，半夜敲擊喜峯關關門，關吏沒有及時開門接納，藍玉縱容士兵打破關門長驅直入。太祖聽説這件事很不高興。
先前，太祖想封藍玉為樑國公，因他犯錯改封涼地，還把他的過錯刻在鐵券上。藍玉仍然不知悔改，在侍奉皇 上的宴會上出語傲慢。
藍玉在軍中擅自罷免和提拔軍官，獨斷專行，皇帝多次責備他。他西征回朝，太祖讓他做太子太傅。藍玉對位居宋、潁兩公之下感到不高興，説：“難道我不能勝任太師一職嗎？”等到他入朝上奏。太祖往往不聽他的，他更加不高興。
洪武二十六年，錦衣衞指揮蔣瓛告發藍玉謀反，下獄鞫訊後，獄詞稱同景川侯曹震、鶴壽侯張翼、舳艫侯朱壽、定遠侯王弼、東筦伯何榮及吏部尚書詹徽、户部侍郎傅友文等謀反，擬乘朱元璋藉田時發動叛亂。朱元璋遂族誅藍玉等，並株連蔓引，自公侯伯以至文武官員，被殺者約兩萬人。朱元璋還手詔佈告天下，並條例爰書為《逆臣錄》。列名《逆臣錄》者，有一公、十三侯、二伯。
藍玉一案，族誅一公、十三侯、二伯，牽連被殺一萬五千多人，“元功宿將，相繼盡矣。”謀逆之罪一般都是碎剮凌遲處死，念及藍玉與自己是兒女親家，朱元璋心一軟，寬大處理：碎剮改成剝皮。這樣，劊子手把藍大將軍全須全尾整張人皮剝下來，算是留了全屍，並把人皮送往他女兒蜀王妃處“留念”。明末農民軍攻破蜀王府，在王府祭堂發現了這件“文物”。
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