興平二年(195年)周瑜前去探望身為丹陽太守的從父周尚。正好孫策率軍入歷陽(今安徽和縣西北)，將要東渡長江，於是寫信給周瑜。周瑜率兵迎接孫策，給他以大力支持。孫策十分喜悦，説：“我有了你，事就成了。”
於是，周瑜隨從孫策先克橫江、當利，接着揮師渡江，進攻秣陵，打敗了笮融、薛禮，轉而攻佔湖孰、江乘，進入曲阿，逼走劉繇。當時孫策部眾已發展到幾萬人。他對周瑜説：“我用這支隊伍攻取吳郡、會稽郡，平定山越，已經足夠了，你回去鎮守丹陽。”
於是，周瑜率部回到丹陽。不久，袁術派其堂弟袁胤取代周尚任丹陽太守，周瑜隨周尚到了壽春。袁術發現周瑜有才，便欲收羅周瑜為已將。周瑜看出袁術最終不會有什麼成就，所以只請求做居巢縣長，欲藉機回江東，袁術同意了周瑜的請求。
周瑜在做居巢縣長認識了魯肅，認為他非同尋常，就主動與他相交，兩人建立了如同春秋時公孫僑和季札那樣牢不可破的朋友關係。
周瑜在赤壁之戰中大敗曹兵之後，正要乘勝進兵，攻取南郡、荊州、襄陽，劉備派使者帶了禮物，向周瑜祝賀赤壁之戰的勝利來了。周瑜從使者口中得知，劉備的軍隊正屯集在油江口。他大吃一驚，知道這是要搶先攻佔南郡。心想：我費了許多軍馬，用了許多錢糧，目前南郡唾手可得，他倒來搶現成！我要親自去跟劉備講理。於是，他告訴使者，自己要去向劉備回禮。孔明聽説周瑜要來，笑着説：他是為了南郡。劉備問：我該如何應付他？孔明説：他來就如此如此與他應答。隨即在油江口擺開戰船，岸上排列軍馬。周瑜一上岸，看到軍勢雄壯，心中不安。劉備設宴款待周瑜。周瑜客套一番之後，説：你在這裏屯兵，莫非有攻取南郡的意圖？劉備説：聽説你要奪取南郡，所以來幫助，若是你攻不下來，我一定要拿下南郡！周瑜被劉備一激，心想：我只要彈一下手指，南郡便可到手，落得做個假人情。就説：我若攻不下來，那時由你去取。事情就這樣説定了。周瑜回去之後，立即發兵，攻打南郡。哪知這一着早被曹操料到，他在敗退途中已經給南郡的守將曹仁授予了抗擊周瑜的密計。結果周瑜中計，不但沒有攻下南郡，反而吃了一箭，身受重傷。
這時孔明卻乘虛而入，派趙雲攻佔了南郡。孔明又從被俘的曹軍將官手中，得到用作調兵的兵符，詐稱要急救南郡，調開了荊州、襄陽的曹兵，由張飛、關羽奪取了這兩座城。使劉備有了立足之處。周瑜則氣得箭瘡迸發，半晌方醒。公元210年，曹操為了離間劉備與孫權的關係。借用漢皇的名義，封周瑜為南郡太守，挑起兩家的爭端。果然，周瑜派了魯肅，去向劉備索討荊州。劉備藉口説，若將荊州給了東吳，他就沒有安身之地，先借用一下，等他攻下西川，便將荊州交還。並且立了文書，交魯肅帶回。魯肅回報周瑜，周瑜説：你又中了諸葛亮的詭計了，他明明是推託，哪有力量攻取西川？我有一個法子，使諸葛亮逃不出我的計算。你再去荊州對劉備説：孫、劉兩家既然和好，他不去取西川，我派兵去取，然後將西川讓給他，他把荊州還給東吳。魯肅説：西川路遠地險，很難攻取，都督的計謀非行不可嗎？周瑜笑笑説：你真是個忠厚老實人！
我會去取西川給他？不過借這個名義，路過荊州時向他要錢要糧，乘他不防，殺了劉備，奪回荊州。魯肅受命，又往荊州去了。劉備與孔明商量。孔明説：你只要看我點頭，便滿口應承。魯肅見到劉備，説：我家主公孫將軍決定，起兵替皇叔攻取西川，換回荊州。但軍馬經過時，望供應一些錢糧。劉備見孔明點頭，連忙説：難得孫將軍的好心！孔明也説：大軍到時，自然會遠迎犒賞。魯肅暗喜，告辭回去。劉備問孔明：他這是什麼用意？孔明説：周瑜的死期到了！這樣的計策，連小兒也瞞不過。他是想等主公出城勞軍，乘勢拿下，殺進城來，哪裏是奪取西川？劉備大驚，問：那該怎麼辦？孔明説：主公寬心，我只等周瑜到來，他就是不死，也差不多了。他便把趙雲召來，吩咐説：如此如此，其餘的事我自有安排。魯肅回去見周瑜，説劉備、孔明都很高興，準備出城勞軍。周瑜大笑説：看來這次他中了我的計了！這時周瑜的箭瘡已經漸漸平復，便親自帶領水陸兩路大軍五萬人，往荊州進發。到了夏口，就問：荊州有人來接嗎？劉備派來的人回答説；皇叔已將勞軍的事安排好了，他在荊州城外恭候都督。周瑜繼續領兵前進。到了公安，並看不到有人迎接。船隊開到離荊州只有十里遠，江面上還是空蕩蕩的。哨探回報説：荊州城頭上，插着兩面白旗，卻看不到一個人影。周瑜心疑，就叫船靠岸，親自帶了三千精兵，直奔荊州。到了城下，依然沒有動靜。就命令軍士叫門，説是東吳周都督親自來了。
話剛説完，忽聽一聲梆子響，城頭上一齊豎起刀槍，趙雲站出來問：都督究竟為什麼到荊州來？周瑜説：我是為劉皇叔攻取西川，你還不知道麼？趙雲説：孔明軍師已看透了你的用心，所以留我在這裏守城，你休想進得來！周瑜一看情況不妙，調轉馬頭就跑。哨探迎面趕來報告：關羽、張飛、黃忠、魏延四位劉備的名將，分四路殺來，也弄不清有多少軍馬，只聽到驚天動地的喊聲，都説要捉周瑜！周瑜大叫一聲，墜下馬來，箭瘡又裂開。左右忙將他救起，送回船去。軍士們傳説：劉備、孔明在前山頂上飲酒取樂。周瑜聽了大怒，咬牙切齒地説：你以為我取不到西川，我發誓要將它攻下！當即傳令：繼續西進，攻取西川！軍隊開到巴丘，又有人報告説，上游有劉備的劉封、關平二將領兵切斷了水路。周瑜氣急敗壞，進退兩難。這時又得到報告：孔明派人送書信來。周瑜拆開一看，信中大意説：聽説足下要取西川，我以為切切不可。西川民強地險，易守難攻。今勞師遠征，轉運萬里，欲求成功，雖孫武不能。曹操剛於赤壁失利，片刻不忘報仇；今足下興兵遠征，倘曹操乘虛而入，江南必化為一片焦土矣！我不忍坐視，特此告知。周瑜看後，氣絕身亡，時年三十六歲。
有一天蔣幹來訪，周瑜感到很奇怪，蔣幹是曹操的人，在兩軍對壘時跑到我這裏來，不會有什麼好事，可自己畢竟和蔣幹是同窗是朋友，現在雖然各為其主，可朋友的交情還是在的，這樣回絕蔣幹也太不禮貌了。
周瑜想，蔣幹這個時候來見我，一定是為曹操打探消息，我不如將計就計讓蔣幹上當，借他的手除掉曹操的一些得力干將，也省卻了我的力氣。
周瑜大擺筵席，並禁止在席間談論曹操與東吳軍旅之事，只是在座上觥籌交錯，大笑暢飲。
飲至天晚，周瑜裝醉。蔣幹為了有所收穫，好向曹丞相有個交代，於是他劍走偏鋒，就有了晚上偷聽、盜書等宵小行為。
後來曹操果然中計，斬了水軍首領蔡瑁、張允。
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